Medicamentos para quem tem diabetes tipo 2, como as sulfonilureias, são pilares no tratamento desde que chegaram ao mercado no início da década de 1950. No entanto, embora sejam uma das drogas mais comuns para esta condição, elas frequentemente perdem a eficácia com o tempo. Além disso, as sulfonilureias causam mais efeitos colaterais do que outros medicamentos antidiabéticos.
Um novo estudo, liderado pelo IDIBELL, pela Universidade de Barcelona, pelo Hospital Universitário de Bellvitge e pelo Centro de Pesquisa Biomédica em Diabetes e Doenças Metabólicas Associadas (CIBERDEM), aprofundou-se neste problema. O trabalho, publicado recentemente no jornal Diabetes, Obesity and Metabolism, confirmou que as sulfonilureias, um tratamento comum para quem tem diabetes tipo 2, podem perder a eficácia porque causam uma perda de identidade das células produtoras de insulina. Esta perda reduz a capacidade de secreção do hormônio e, possivelmente, acelera a progressão do diabetes tipo 2.
Entendendo a engrenagem do diabetes
O diabetes é uma condição crônica marcada por um aumento anormal da glicose no sangue, conhecido como hiperglicemia. É uma condição complexa com vários elementos biológicos envolvidos, mas seus protagonistas principais são a insulina e as células beta (β) pancreáticas. A insulina é o hormônio que regula os níveis de glicose no sangue, facilitando a saída da glicose da corrente sanguínea e sua entrada nas células para que possam ser nutridas. Por sua vez, as células β são as responsáveis pela produção de insulina.
No diabetes tipo 2, o problema começa com a resistência à insulina e a perda progressiva da função das células β que tentam lidar com essa resistência. A resistência dos tecidos periféricos ao efeito da insulina força as células β a produzirem mais hormônio. Ao longo do tempo, esse esforço excessivo leva à perda da massa funcional dessas células. Sem elas, a produção de insulina cai e os níveis de glicose no sangue aumentam.
Células beta não apenas morrem, elas mudam de identidade
A morte das células β era considerada a principal causa da perda de massa celular funcional no diabetes tipo 2 até recentemente. Agora, ficou claro que a perda de identidade dessas células também desempenha um papel importante. Este fenômeno era conhecido em modelos animais, mas os pesquisadores o corroboraram em humanos. “As células β não apenas morrem, mas também perdem sua identidade funcional e, embora permaneçam vivas, revertem a um estado no qual não conseguem produzir e secretar insulina de forma eficaz”, explica o Dr. Eduard Montanya, líder do grupo de Diabetes, Nutrição e Doenças Endócrinas do IDIBELL. “E parece que as sulfonilureias contribuem para essa perda de identidade celular, aumentando e intensificando a perda de função”, completa o médico
A dupla face das sulfonilureias no tratamento
As sulfonilureias são medicamentos que interagem diretamente com as células β para estimular a secreção de insulina. Inicialmente, elas são eficazes na redução dos níveis de glicose no sangue. No entanto, acabam perdendo a capacidade de restaurar o controle glicêmico, o que se chama de falha secundária das sulfonilureias.
Além disso, como observaram os pesquisadores, a exposição contínua a esses medicamentos contribui para a perda de função das células β. Isto explicaria por que as sulfonilureias, um tratamento comum para quem tem diabetes tipo 2, podem perder a eficácia progressivamente na redução da glicose no sangue, o que poderia acelerar a progressão do diabetes tipo 2.
A equipe do Dr. Montanya analisou o efeito da glibenclamida, uma sulfonilureia, em células β pancreáticas saudáveis expostas a condições normais de glicose. Os resultados mostraram que as células expostas ao medicamento apresentaram uma redução na expressão de genes essenciais para sua função (incluindo a própria expressão de insulina), uma taxa aumentada de morte celular e perda da capacidade de secreção de insulina em resposta à glicose.
“Conseguimos confirmar que a glibenclamida tem efeitos negativos nas células β e acelera a perda de massa funcional, e que isso ocorre de forma tempo-dependente, já que o envolvimento é maior quanto maior o tempo de exposição“, enfatizam os pesquisadores.
A equipe demonstrou que o mecanismo pelo qual as sulfonilureias causam a perda de identidade das células β é, pelo menos em parte, através da indução de estresse no retículo endoplasmático.
Perda de identidade: um fenômeno que pode ser reversível
Estes resultados ajudam a entender a perda de eficácia das sulfonilureias no tratamento do diabetes. Eles também sugerem uma potencial contribuição destas drogas para a progressão da condição. Mais estudos são necessários para levar esta descoberta à prática clínica.
Por outro lado, o conhecimento de que algumas células β no diabetes tipo 2 não morrem, mas revertem a um estado não funcional, abre uma linha de pesquisa de grande interesse. Ao contrário da morte celular, a perda de identidade pode ser um fenômeno reversível. Entender como isso ocorre é fundamental. No futuro, poderemos propor terapias que revertam o processo. Assim, recuperamos a identidade funcional das células e oferecemos soluções de longo prazo para quem tem diabetes.